天劢源和生物医药（上海）有限公司

免疫抗体技术平台 (iTAb^TM)

十年来，我们建立和优化了免疫治疗抗体技术平台 (iTAb^TM)，并拥有一系列国内国际专利。该技术平台利用T细胞衔接器 ( T cell engager)原理，产生双特异性和多特异性抗体。该抗体的一端靶向结合肿瘤相关抗原(TAA)，或肿瘤特异抗原(TSA)，抗体的另一端特异衔接T细胞，从而激活T细胞并杀死癌细胞，达到治疗肿瘤患者的目标。

iTAb^TM双/三特异性抗体分子通过结合靶细胞表面的抗原表位（包括TAA和TSA），并衔接肿瘤病人体内的T细胞，在T细胞和肿瘤细胞之间形成免疫突触。T细胞活化并释放穿孔素，颗粒酶等，杀死肿瘤细胞。一个激活后的T细胞可以连续杀死多个肿瘤靶细胞。在双/多特异性抗体药物的作用下，Ｔ细胞可以持续增殖，发挥长期的抗肿瘤活性。

iTAb^TM双/三特异抗体分子的优势在于其强大的T细胞衔接器功能，具有超强的生物学活性。对表达肿瘤相关抗原的癌细胞，与传统的抗肿瘤抗体药物相比，iTAb^TM双抗体分子具有10³ – 10⁶ 倍的生物学活性。iTAb^TM抗体分子还可识别肿瘤抗原表达超低水平的靶细胞，即每个细胞几个到几千个表面抗原分子（如表达肿瘤特异抗原的癌细胞，或肿瘤干细胞），并激活T细胞进而杀死肿瘤细胞。iTAb^TM双/三特异性抗体分子不含有Fc 片段，从生物学上避免了Fc带来的潜在脱靶副作用，而保持了T细胞衔接器功能。同时，iTAb^TM抗体分子具有简化后的抗体样结构，成药性高，分子对称，表达高效，工艺成熟，产品显示出优异的稳定性，从而具有后续产业化的优势。

公司的多个产品目前已进入临床前或临床研究阶段。

iTAb^TM 分子结构和优势

iTAb^TM: Immunotherapy antibody; TCR: T cell receptor; TAA: Tumor associated antigen; TSA: Tumor specific antigen.

专利授权保护的iTAb^TM分子结构如下图所示：

iTAb^TM结构的新颖性和成药性方面有以下优势：

人源化的CD3抗体，在猴与人间显示交叉反应，亲和力相近。可以同时结合两个相同，或不同的抗原决定簇。具有超强的杀死肿瘤靶细胞的生物活性（EC₅₀ fM – pM）。有效地进入实体瘤内并引起瘤内侵润T细胞的聚集。在食蟹猴体内显示良好的半衰期和药效学。早期临床数据显示，iTAb^TM分子在治疗癌症患者过程中，比BiTE具有更大的安全性窗和降低的细胞因子水平。iTAb^TM产品通过CHO细胞表达，具有稳健的生产工艺，200L商业化生产规模。液体制剂稳定性良好，临床试验样品在4℃保存超过3年效期，依然符合质量标准。

T 细胞衔接器

T细胞攻击肿瘤细胞示意图：当T细胞与肿瘤细胞通过T细胞衔接器结合后，T细胞激活，攻击和杀死肿瘤细胞。

20世纪50年代末，Burnet和 Thomas提出肿瘤免疫监测理论，认为免疫系统可以识别和杀死新生的癌细胞。在以后的几十年，这个理论逐渐在肿瘤生物学，动物模型和临床得到证实。近年来，免疫疗法发展迅速，给癌症患者带来了前所未有的治疗效果。特别是基于T细胞的TCE（T cell engager）疗法，其原理是T 细胞通过特定方式衔接于肿瘤靶细胞，同时激活T细胞，使其裂解靶细胞。正由于此，《科学》杂志在2013年将癌症免疫疗法确认为当年度的科学突破。

T细胞衔接靶细胞的方式主要有两种：1. 抗体，即双或多特异性抗体；2. 改造过的T 细胞，包括 CAR-T 细胞（Chimeric Antigen Receptor T cells，CAR-T）和TCR-T细胞(T cell receptor T cells，TCR-T) 。它们的相同点是都利用了体内具有强大杀伤能力的T细胞。双或多特异性抗体和CAR-T，都突破了MHC分子限制。TCE的作用机制是，一旦T细胞衔接上靶细胞，即在两个细胞间形成免疫突触，T细胞释放颗粒酶、穿孔素等，裂解靶细胞。